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案例分析 | 探究食物对于口服药物吸收的影响

发布人:Candy Wang 发布时间:2022-06-16

口服固体制剂,无论创新药还是仿制药,食物对于药物的吸收有着十分重要的作用。

✎ 创新药研发:通过比较空腹和饱腹状态下,药动学参数的差异,明确食物对药物吸收速度及程度的影响,为患者制定更合理的药物服用方式、指导说明书的撰写。

✎ 仿制药研发:自研品在空腹和饱腹条件下,与参比制剂均生物等效,确保患者无论是空腹还是饱腹服用,疗效与参比制剂一致。

人体环境较为复杂,不同药物吸收机理也会有所不同,本文章仅从药物的理化性质探讨服用不同类型的药物,食物对于其吸收的影响。

 

1、改变胃肠道pH值:

药物经口服后,首先通过食道被送至胃部,胃黏膜较厚且表皮吸收紧密,绝大部分药物在胃部不吸收,仅分子量较小的中性和酸性物质可以被吸收,其余大多数药物在肠道部位吸收。

胃是口服固体药物的主要崩解和溶解的部位,空腹和饱腹状态下pH值会有所不同。空腹胃液的pH值为0.9-1.5,饱腹胃液的pH值增加至3.0-5.0。胃中pH值的差异能导致药物的溶解性有所不同。

阿伐那非片:原料药的溶解具有 pH 依赖性,溶解性随 pH 值的增加而降低。生物等效性试验结果表明,与空腹相比,食物使药物的血药浓度峰值(Cmax )降低,而药时曲线下面积(AUC)无显著变化。在进行制剂研究时,会在辅料中添加富马酸,改善药物的微环境,提高药物在饮食状态下的吸收速率,缩小空腹和饱腹状态下药动学的差异。

氨氯地平片和氢氯噻嗪片,原料药溶解性较好,无 pH 依赖性。生物等效性试验表明,该品种的 Cmax 和 AUC 数值,空腹和餐后状态下,无显著性差异。

对于药物溶解性较差且具溶解性有 pH 依赖性的品种,食物对于药物吸收的影响较大,而对于药物溶解性较好的品种,食物对于药物吸收影响较小。
 

2、延迟胃排空时间:

空腹服用药物,胃排空速率较快,药物能够迅速达到小肠,药物的吸收速度较快。饱腹服用药物,胃排空速率较慢,药物达到小肠部位的时间相对较长,血药浓度达峰时间(Tmax)增大。

例如:布洛芬颗粒,空腹状态下,Tmax 为 0.5h 左右,餐后状态下,Tmax 为 3.5h 左右。

对于一些药物而言,食物延迟胃排空时间,胃相当于暂时储存药物的器官。

普瑞巴林胃滞留缓释片:原研公司在研发过程中发现,该药物当与食物同服后,AUC 会显著增加,生物利用度也就得到了提高,于是开发了胃滞留缓释片,药物在胃中膨胀后,直径大于幽门括约肌,达到胃滞留效果,延长药物释放与吸收。

富马酸丙酚替诺福韦:该原料药溶解性很好,制剂在各个介质中均为非常快速溶出。原研审评报告和生物等效性试验表明,食物对于 Cmax 影响较小,但 AUC 较空腹条件下提高 1.7-2.0 倍,这是由于进食后,药物在体内的停留时间较长,使得药物得到更充分的吸收,AUC 提高。基于富马酸丙酚替诺福韦片特点,与普瑞巴林类似,也可以设计为胃滞留缓释片。
 

3、改变胃液体积:

空腹状态下,胃部容量 250ml,由唾液、胃分泌物和十二指肠回流液等组成;进食后,胃液量会增加至 500ml 左右,食物与胃液相互作用,同时胃蠕动加快。 

食物的存在可吸附胃肠道中的水分,增加胃肠道内容物的粘稠度,妨碍药物向胃肠道壁的扩散,从而减慢药物的吸收。

头孢呋辛酯片:原料药溶解性无 pH 依赖性,各个介质中均为快速溶出,生物等效性试验表明,进食后与空腹相比,药物 Tmax 延长、Cmax 降低( AUC 无显著性影响)。虽药物溶解性很好,饱腹状态下,胃肠道中的水分减少,药物溶解性降低,造成了饱腹状态下,药物吸收速率降低的现象。

类似食物能够降低药物吸收的品种,如替比培南匹夫酯颗粒、头孢呋辛酯干混悬、阿伐沙班片等。
 

4、刺激胆汁流量:

上述例子大部分为食物降低药物吸收的示例,但对于有些品种而言,食物也能促进药物的吸收,作用机理为:食物(尤其是高脂食物)能够促进胆汁的分泌,胆酸离子具有表面活性剂作用,能够增加难溶性物质的溶解度,促进其吸收。

瑞戈非尼片为典型的食物促进药物吸收的案例。根据研究表明,受试者服用高脂餐相对空腹状态下,AUC增加了48%,Cmax 增加 73%;受试者服用低脂餐相对于空腹状态下 AUC 增加了 36%,Cmax 增加53%。 

瑞戈非尼原料药本身溶解性较差,为改善溶解性,制备为固体分散片,提高药物在空腹状态下的溶解度,最大程度减小食物对于药物吸收的影响。 

不同餐食对药物的吸收影响程度不同,其中高脂餐对于瑞戈非尼片的影响尤为显著。本品种在开展生物等效性研究中,考虑到受试者的安全,会研究自研品和参比制剂在空腹条件下和低脂餐条件下的生物等效性。
 

以上为小编总结了食物对于药物吸收的影响,基于上述的情况,大家可根据不同品种的特点进行分析。从而判断食物对于药物的吸收的影响,分析空腹和饱腹状态下的BE风险。
 

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