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重点关注 | 掌握终末半衰期易混淆点(上篇)

发布人: Half life 发布时间:2022-05-26

药物在体内代谢的半衰期与核衰变以及化学反应的半衰期不同,受到较多因素的影响,具体表现在:

  • 不同药物在同一个体的消除半衰期不同;
  • 同一种药物对于不同个体的消除半衰期也各不相同;
  • 同一药物对于同一个体,消除半衰期也会随身体状况和用药情况而发生波动。

影响半衰期长短的主要因素是人体内负责代谢药物的肝药酶系统活性。准确掌握个体对特定药物的消除半衰期,可以有针对性地设计给药方案,实现个体化给药。本文通过梳理终末半衰期的含义,尝试阐述其在临床试验设计当中如何使用。由于篇幅较长,分上下两篇连载完毕。
 

药物消除半衰期:血浆药物浓度下降一半所需要的时间,也可称为血浆半衰期(half-life,t1/2)。药物在一级动力学下的消除半衰期为常数,不受药物初始浓度和给药剂量的影响。
 
终末期半衰期:药物达到分布平衡后的血药浓度减少50%所需的时间。在表示药物在体内“吸收、分布、代谢/排泄”过程的“药-时曲线”中,药物消除发生在曲线的终末段。
 
清除率:肾在单位时间(一般用每分钟,min)内能将多少毫升血浆中所含的某些物质完全清除出去,这个被完全清除了某物质的血浆毫升数就称为该物质的清除率(ml/min)。
 
01 终末半衰期≠血药浓度降低50%所需时间

半经典的单隔室 PK 模型提供了简单且较普适的框架。在该模型中,以静脉给药或口服给药方式给药后,机体以一级速率(ka)吸收,且吸收速度比一阶消除速度更快的条件下,即消除常数 (kel) 决定终末t1/2

※※※ 终末半衰期是血药浓度达到分布平衡后下降50%所需的时间,而不是血药浓度下降50%所需的时间。

两者的差别在于药物是否进入伪分布平衡状态(pseudo-equilibrium of distribution)。当进入组织的药量=回到血中的药量,此时血药水平只因代谢和排泄消除而下降,可以将终末期对应为一种伪分布平衡状态。
 

小贴士:

对半衰期的理解混乱,有历史性因素。在药代动力学发展的早期阶段,分析能力差,许多药物 PK 特性由单一的单指数描述。在这种情况下,半衰期确实是消除一半给药剂量所需的时间。但我们将药物在体内处置过程细化后,需要注意只有达到伪平衡时,药物的处置曲线才会变为单指数型。此时,体内的剩余药量的终末半衰期也等于剩余药量的消除半衰期(已经没有吸收和分布的因素)。
 

在药物处置的终末阶段(伪平衡状态),药物衰减一级呈指数级模式,终末半衰期用 t1/2=0.693/λz 表示,其中 0.693 是 2 自然对数(In2=0.693),λ z即消除常数kel或半对数曲线终末相的斜率。

例如:有2种静脉注射药,其半对数和算术药时曲线如下图所示。

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半对数图:A 药和 B 药终末相斜率相同,有相同的终末半衰期(6.93/斜率);
算术图:药物浓度消除一半的时间非常不同,A药 1h,B 药 2h。

这种差异是由于药物B的清除率低于药物A(例如0.1mL/kg/h vs. 0.5 mL/kg/h),且分布面积(Varea)更低(例如1 mL/kg vs. 5 mL/kg )。只有当达到伪平衡状态后(例如给药后12小时),此时体内剩余药量再消除1/2所需的时间等于终末半衰期。

 

02 终末半衰期与血浆清除率的关系
 
血浆清除率(plasma clearance)仅表示机体清除药物的能力;

终末半衰期表达的是在终末阶段药物实际消除过程的总体速率——不仅取决于药物清除率,还取决于药物分布的程度。

例如:我们有 A,B,C 三种药物,它们的PK数据见下表:

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可以发现,A,B,C 种药血浆清除率非常相似,但因受药物分布程度的影响,它们的终末半衰期差异很大。根据公示:t1/2=0.693*Vd/CL ,当 CL 相似时,Vd 越大,则半衰期越长。

 

小贴士:

如果将药物在体内的分布情况,比作在厨房中烧水,蒸汽在厨房的分布以及被不同的排气装置清除的情况。清除速率的时间长短则取决于厨房的大小和清除装置的清除程度决定,即较长的终末半衰期可能与较大的分布容积 (Vd)或/和较小的血浆清除率有关。在终末期,药物只有在到达清除器官(肝脏和肾脏)时才会被清除。
 

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隔室模型框架中,两者都位于中央隔室;如果药物主要存在于外周隔室中,则药物消除的整体过程和效率将较低,终末半衰期将较长,同时远处隔室的蓄积也慢。
 

03 半衰期是时间参数,也是次级参数
 

与血浆清除率和分布容积两个独立参数相比,血浆半衰期则是一个依赖性参数。两者间的区别在于:

独立参数背后具有其生理基础,且不由其他基本 PK 参数的所决定;

依赖性参数正好相反,由其他参数左右和决定。

终末半衰期是所有 PK 参数中最依赖性的,受到众多因素影响:

  • t1/2受药物清除率(CL)的影响。例如:血浆清除率是由不同的清除器官(如肝和肾等)各自的内在因素进一步决定的。对于肝清除率(hepatic CI)而言,它又受肝血流量、肝内在清除率、血浆中的游离分数(fu , P ),肝脏内在清除率又受最大代谢能力 (Vmax )以及与代谢酶系统的药物亲和力相关的 Michaelis Menten 常数 ( KM)进一步影响。类似的,肾脏清除率也受很多因素影响。
  • t1/2受药物分布容积(Vd)的影响,而 Vd 又取决于药物对血浆和组织中的可循环蛋白亲和力的影响。

正因为终末半衰期具有依赖性,是多种生理因素共同决定的结果,这导致其是PK参数中可靠性较差参数。

 

小贴士:

更广范围看,PK 参数中所有与时间有关的参数都是依赖性参数,其被具有直接生理意义其他参数所决定,例如平均停留时间(MRT)常数(Ka , K12 , K21 , K10,…) 。
 

-END-


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